A Ordem foi fundada por Guy de Montpellier na Provença para cuidar de doentes por grupos de leigos. O papa Inocêncio III o reconheceu por volta de 1161 a 16 de junho de 1216. Ele foi originalmente baseado no Santo Spirito em Sassia, em Roma. Um pequeno remanescente feminino sobrevive na Polônia.

 

A ordem foi responsável por administrar hospitais - conhecidos como Hospitais do Espírito Santo - em toda a Europa durante séculos. No início, eles contavam com muitas centenas. A riqueza de seus dotes tornava-o um alvo repetido para os inescrupulosos.

 

Os cavaleiros leigos do Espírito Santo, formados em analogia às ordens militares, mas sem função militar, tentaram repetidamente desviar os ativos do grupo para seu próprio uso. Vários papas fizeram esforços para proteger a ordem como um corpo puramente religioso, mas o Papa Pio V em 1619 recriou os Cavaleiros e novamente desviou os bens da Ordem em suas mãos.

 

Em 1692, Luís XIV redirecionou a propriedade em poder dos Cavaleiros para o benefício de sua própria Ordem de Nossa Senhora do Carmelo, com efeito afundo de pensão para seus soldados aposentados.

 

Os membros religiosos restantes da ordem conseguiram obter um édito em 1700 que novamente confirmou a natureza puramente religiosa da ordem e recuperou o uso dos fundos para fins religiosos e de caridade.

 

Estes agora se concentravam em uma única instituição, a original e já grande Arcispedale di Santo Spirito em Sassia , cujos edifícios datavam da época do Papa Sisto IV (1471-1484), que em seu auge era capaz de acomodando mais de 1.000 pacientes, com espaços adicionais para casos contagiosos e perigosamente insanos, empregando mais de 100 equipes médicas com mandato internacional.

 

Com o tempo, tornou-se um hospital municipal para os habitantes de Roma e mais tarde o edifício original tornou-se um museu e centro de conferências. A Ordem em Roma gradualmente se fundiu com a profissão médica, embora ramificações da ordem tenham sobrevivido até o século 20 na França.

 

Em 2018, a Condessa Rafaela de Melo recebeu o Grau de Grã-Cruz nesta ordem de cavalaria.